تهیهکننده: پیمان پورنیا
رئیس مطالعات و پژوهش واحد تحقیق و توسعه شرکت ایران ملاس
پس از دههها بنبست، پژوهشگران ترکیبی از ژنها را کشف کردهاند که میتواند سلولهای جدیدی در گوش داخلی تولید کند و جایگزین سلولهایی شود که امکان شنیدن را فراهم میسازند.
دهههاست که محققان شنوایی در حال بررسی یک تناقض بیولوژیکی عجیب هستند.
هنگامی که تعداد کافی از سلولهای موییِ حسی در گوش داخلی بر اثر کهولت سن یا آسیبدیدگی از بین بروند، این کمشنوایی عموماً دائمی و برگشتناپذیر خواهد بود. سمعکها میتوانند صدا را تقویت کنند و کاشت حلزون میتواند ساختارهای آسیبدیده را دور بزند، اما هیچکدام خود سلولها را بازیابی نمیکنند.
و با این حال، در سایر حیوانات، این محدودیت وجود ندارد.
پرندگان میتوانند سلولهای حسی را که به آنها امکان شنیدن میدهند، بازسازی کنند. ماهیها نیز میتوانند این کار را انجام دهند. وقتی این سلولها آسیب میبینند، سلولهای جدیدی جای آنها را میگیرند.
انسانها نمیتوانند.
یا دستکم اینطور به نظر میرسید. در دهة گذشته، مجموعهای از آزمایشها روی موشها این تصور را پیچیده کرده است؛ چرا که نشان میدهند گوش داخلی پستانداران، برای مدتی کوتاه پس از تولد، همچنان ظرفیت محدودی برای ترمیم دارد.
پژوهشگران در ابتدا امیدوار بودند که شاید یک کلید اصلی تک برای فعالسازی مجدد این توانایی وجود داشته باشد. اما به نظر میرسد پاسخ، بیشتر شبیه به یک دستورالعمل مولکولی است؛ سازوکاری که از منبعی غیرمنتظره برای تأمین سلولهای جایگزین بهره میبرد: یعنی همان سلولهای پشتیبانِ موجود در حلزون گوش.
این سلولها با دریافت ترکیبی مناسب از سیگنالهای رشدی، میتوانند تغییر ماهیت داده و ویژگیهای سلولهای حسیِ موییشکل را به خود بگیرند. چالش کنونی، واداشتن آنها به تکمیل این فرایند دگرگونی است.
چرا گوش داخلی نمیتواند خود را ترمیم کند؟
هر صدایی با یک رویداد مکانیکی آغاز میشود.
درون حلزون گوش — اندامی مارپیچشکل که در عمق جمجمه جای گرفته است — حدود ۱۵ هزار سلول مویی حسی، ارتعاشات را به سیگنالهای الکتریکی تبدیل میکنند. بر روی هر یک از این سلولها، دستهای از زائدههای میکروسکوپی و مومانند به نام مژکهای شنوایی (استریوسیلیا) قرار دارد. هنگامی که امواج صوتی وارد گوش میشوند، این زائدهها خم میشوند.
این حرکت، مجراهای بسیار کوچکی را در سلول باز میکند و موجب ایجاد سیگنالهای الکتریکی در عصب شنوایی میشود؛ مغز این سیگنالها را بهصورت صدا تفسیر میکند.
این فرایند، از آغاز تا پایان، بهطرز شگفتآوری آسیبپذیر است.
سلولهای مویی ممکن است بر اثر سالها قرار گرفتن در معرض سروصدا از بین بروند. داروهای شیمیدرمانی و برخی آنتیبیوتیکها نیز میتوانند به آنها آسیب برسانند. این سلولها ممکن است با افزایش سن بهتدریج از بین بروند و جهشهای ژنتیکی نیز میتوانند از همان بدو تولد، مانع عملکرد صحیح آنها شوند.
برخلاف پوست، خون یا بافت کبد، حلزون گوش پستانداران تقریباً هیچ ظرفیتی برای جایگزینی سلولهای آسیبدیده ندارد. وقتی سلولهای مویی میمیرند، سلولهای پشتیبان اطراف آنها بهطور طبیعی جایگزینی تولید نمیکنند - محدودیتی که دانشمندان مدتها بهعنوان یک واقعیت اساسی بیولوژی در نظر میگرفتند.
سپس محققان کشف کردند که موشهای تازه متولدشده توانایی مختصری برای بازسازی سلولهای مویی از دست رفته دارند - ظرفیتی که ظرف چند روز از بین میرود.
برندون کاکس، زیستشناس تکوینی در دانشکده پزشکی دانشگاه ایلینوی جنوبی، میگوید: «قبل از آن، این عقیده وجود داشت که بازسازی فقط در غیرپستانداران اتفاق میافتد.»
این یافته حوزه پژوهش را دگرگون کرد، زیرا نشان میداد که پستانداران — یا دستکم موشها — توانایی بازسازی را بهطور کامل از دست ندادهاند؛ بلکه به نظر میرسید تنها دسترسی خود را به این توانایی از دست دادهاند.
بخشی از پاسخ ممکن است در اپیژنتیک نهفته باشد؛ همان سازوکار مولکولی که تعیین میکند سلول عملاً از کدام بخشهای DNA میتواند استفاده کند. کاکس میگوید: «وقتی سلولها جوان هستند، DNA باز و در دسترس است؛ اما با بلوغ سلولها، کروماتین بسته میشود.»
در عمل، این بدان معناست که ژنهای مورد نیاز برای ساخت سلول مویی همچنان در بافت بالغ وجود دارند، اما دسترسی فیزیکی سلول به آنها و فعالسازیشان دشوارتر است. دستورالعملها کماکان وجود دارند، اما پشت لایههایی از سازوکارهای تنظیمی محبوس ماندهاند.
دانشمندان شروع به فکر کردن کردند که آیا میتوانند آن برنامههای رشد را دوباره بازگشایی کنند و سلولهای بالغ را ترغیب کنند که دوباره مانند سلولهای جوان رفتار کنند.
این جستجو در نهایت محققان را به سه پروتئین رساند.
پیشرفت سه عاملی
این پروتئینها Atoh1،Gfi1 و Pou4f3 نام دارند.
هر سه فاکتور رونویسی هستند - مولکولهایی که شبکههای ژنی را فعال میکنند و در طول رشد، به هدایت سلولهای نابالغ به سمت تبدیل شدن به سلولهای مویی کمک میکنند.
سلولها اساساً طرح ژنتیکی یکسانی دارند؛ چیزی که آنها را متمایز میکند این است که کدام دستورالعملها فعال و کدامها خاموش هستند.
سالها محققان عمدتاً بر Atoh1 تمرکز داشتند.
این استراتژی منطقی بود. Atoh1 بهعنوان یکی از اولین سیگنالهای دخیل در تشکیل سلولهای مویی عمل میکند. اگر دانشمندان میتوانستند آن را در گوشهای آسیبدیده دوباره فعال کنند، شاید سلولهای مویی جدیدی پدیدار میشدند.
برخی از سلولهای بازسازیشده ژنهای مشخصه سلولهای مویی را بیان کردند، اما بسیاری از آنها از نظر رشدی نابالغ باقی ماندند. آنها فاقد دستههای استریوسیلیای کاملاً شکلگرفته، بسیاری از ویژگیهایی که سلولهای مویی داخلی و خارجی تخصصی را متمایز میکنند، یا اتصالات عصبی مورد نیاز برای شنوایی بودند. بااینحال، این آزمایشها محققان را در مسیر جدید و امیدوارکنندهای قرار داد.
آلن چنگ، جراح و استاد گوش و حلق و بینی در دانشگاه استنفورد، میگوید: «این آزمایشها راه را برای دیگران باز کرد تا ژندرمانی را در نظر بگیرند.»
این تجربه درس مهمی را آشکار کرد: سلولهای مویی با یک دستورالعمل رشدی واحد ایجاد نمیشوند.
محققان شروع به افزودن عوامل دیگر کردند.
یک مطالعه در سال ۲۰۲۰ نشان داد که چندین عامل رونویسی میتوانند سلولها را به حالتهای شبیه سلولهای مویی تبدیل کنند. این کار به محدود کردن تمرکز به ترکیب Atoh1،Gfi1 و Pou4f3 که اکنون به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، کمک کرد.
این سه عامل با هم، سلولهای شبیه سلولهای مویی بیشتری نسبت به Atoh1 بهتنهایی تولید کردند و کارایی برنامهریزی مجدد سلولی را افزایش دادند. مطالعات جدیدتر نیز نشان دادهاند که افزودن تنظیمکنندههای رشد اضافی میتواند برخی از سلولهای بازسازیشده را به سمت هویتهای سلولهای مویی داخلی یا خارجی بالغتر سوق دهد.
چنگ میگوید: «عوامل رونویسی اغلب بهطور هماهنگ عمل میکنند، درست مانند یک تیم بسکتبال. وقتی با هم کار میکنند، قویتر هستند.»
به نظر میرسد این سه عامل، برنامههای ژنتیکی همپوشانی را که در رشد سلولهای مویی نقش دارند، فعال میکنند. آنها به جای اینکه مستقل عمل کنند، یکدیگر را تقویت میکنند و آبشارهایی از ژنها را فعال میکنند که به سلولها کمک میکنند تا به سمت هویت سلول مویی حرکت کنند.
یک دهه پیش، محققان برای تولید تعداد قابل توجهی از سلولهای مویی جایگزین در داخل حلزون گوش تلاش میکردند. درحالیکه آزمایشهای اولیه فقط سلولهای جایگزین پراکنده ایجاد میکردند، مطالعات جدیدتر نزدیک به ۲۰۰۰ سلول مویی بازسازیشده در داخل حلزون گوش موش تولید کردهاند - که به حدود ۳۰۰۰ سلول مویی که معمولاً در آن اندام یافت میشوند، نزدیک میشود.
چنگ میگوید: «اگر بخواهم بزرگترین پیشرفت پنج سال گذشته را خلاصه کنم، میتوانیم سلولهای مویی را به طور مؤثرتری بازسازی کنیم، نه فقط چند سلول، بلکه آنچه در اندامهای اصلی مورد نیاز است.»
بخش زیادی از این عملکرد به سلولهای پشتیبان وابسته است؛ سلولهایی که سلولهای موییِ درون حلزون گوش را احاطه کرده و به حفظ محیط مورد نیاز آنها برای بقا کمک میکنند. از آنجا که آنها در حال حاضر در مکان مناسب قرار دارند، پژوهشگران بیش از پیش آنها را بهعنوان ماده خام برای بازسازی در نظر میگیرند. با ترکیب مناسب فاکتورهای رونویسی، میتوان برخی از آنها را وادار به تغییر هویت و تبدیل به سلولهای مویی شکل کرد، فرآیندی که به عنوان برنامهریزی مجدد سلولی شناخته میشود.
اما سلولهای پشتیبان نیز نقشهای ساختاری و فیزیولوژیکی ضروری را در حلزون گوش ایفا میکنند. تبدیل بیش از حد میتواند بافت را از سلولهایی که هنوز به آنها نیاز دارد محروم کند. بنابراین، محققان امیدوارند نه تنها سلولهای پشتیبان را دوباره برنامهریزی کنند، بلکه در نهایت آنها را تشویق کنند که ابتدا تقسیم شوند - سلولهای کافی برای حفظ جمعیت سلولهای پشتیبان ایجاد کنند و در عین حال جایگزینهایی نیز ایجاد کنند.
دانشمندان دیگر نمیپرسند که آیا میتوان سلولهای جایگزین ساخت یا خیر. آنها میپرسند که آیا این سلولها واقعاً میتوانند شنوایی را بازیابی کنند یا خیر.
چرا ساختن یک سلول مویی معادل بازیابی شنوایی نیست
زیر میکروسکوپ، بسیاری از سلولهای بازسازیشده بهطور فزایندهای متقاعدکننده به نظر میرسند - این بدان معنا نیست که آنها کار میکنند.
کاکس میگوید: «بزرگترین مانعی که باید به آن دست یابیم، بازیابی عملکردی است.»
مطالعات اخیر از گروههایی از جمله کالج پزشکی بیلور و بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود نشان میدهد که افزودن طیف وسیعتری از سیگنالهای رشدی میتواند سلولهای بازسازیشده را در مسیر بلوغ بیشتر هدایت کند و آنها را به سمت هویتهای متمایز سلولهای مویی داخلی و خارجی که شنوایی را ممکن میسازند، سوق دهد.
بااینحال، دانشمندان هشدار میدهند که این جایگزینهای رشدیافته در آزمایشگاه هنوز ناتمام ماندهاند. اگرچه آنها بهطور فزایندهای در سطح مولکولی به همتایان طبیعی خود شباهت دارند، اما هنوز به ساختار و عملکرد کامل سلولهای حسی پیچیده موجود در گوش داخلی سالم دست نیافتهاند.
حلزون گوش شامل دو دسته اصلی از سلولهای مویی است. سلولهای مویی داخلی اطلاعات صوتی را به مغز منتقل میکنند. سلولهای مویی خارجی بیشتر شبیه تقویتکنندههای بیولوژیکی عمل میکنند و صداهای ضعیف را قبل از اینکه بتوانند تشخیص داده شوند، بهطور مکانیکی تقویت میکنند. محققان میتوانند بهطور فزایندهای سلولهای بازسازیشده را به سمت یکی از این دو سرنوشت هدایت کنند.
بااینحال، تولید سلولی که شبیه یک سلول مویی بالغ باشد، هنوز با تولید سلولی که مانند سلول اصلی عمل کند، متفاوت است.
برآمدگیهای میکروسکوپی آن باید به یک دسته پلکانی و منظم از استریوسیلیا تبدیل شوند و بهدرستی در حلزون گوش جهتگیری کنند.
سلول باید دقیقاً در مکانهای مناسب به نورونهای شنوایی مناسب متصل شود.
کاکس توضیح میدهد که حلزون گوش بهعنوان یک نقشه فرکانسی عمل میکند. مناطق مختلف با زیر و بمهای مختلف تنظیم میشوند، بنابراین یک سیگنال نه تنها در آنچه هست، بلکه در جایی که از آن سرچشمه میگیرد، معنا دارد.
کاکس میگوید: «اگر یک سلول مویی جدید در محدوده فرکانس پایین متصل به یک نورون فرکانس بالا داشته باشیم، کار نخواهد کرد.»
محققان بهطور فزایندهای در تولید سلولهای جایگزین مهارت پیدا کردهاند. اما شواهد قانعکنندهای مبنی بر اینکه این سلولها میتوانند به طور مداوم شنوایی معنادار را در پستانداران بازیابی کنند، همچنان محدود است.
ایجاد سلولها و بازسازی یک اندام حسی چالش یکسانی نیستند.
راهکاری دیگر برای ترمیم
احیای سلولهای مویی ممکن است بیشترین توجه را به خود جلب کند، اما این تنها راهبردی نیست که دانشمندان دنبال میکنند
گابریل کورفاس، مدیر مؤسسه تحقیقات شنوایی کرسگی در دانشگاه میشیگان، میگوید که یکی دیگر از اهداف مهم، اتصالات میان سلولهای مویی و نورونهای شنوایی است.
شواهد فزاینده حاصل از مطالعات حیوانی حاکی از آن است که برخی از نخستین آسیبها در کمشنواییِ ناشی از افزایش سن، ممکن است نه در خودِ سلولهای حسی، بلکه در محل اتصالات بسیار ریزی رخ دهد که در آنجا سلولهای مویی اطلاعات صوتی را به نورونهای شنوایی منتقل میکنند. دانشمندان همچنان در تلاشاند تا دریابند چه میزان از افت شنوایی ناشی از اختلال در این اتصالات است و چه میزان به از دست رفتن سلولهای مویی یا تغییرات در سایر بخشهای سیستم شنوایی مربوط میشود.
او میگوید: «پژوهشهای معتبری نشان میدهند که نخستین چیزی که با افزایش سن از دست میدهیم، سیناپسها هستند؛ نه سلولهای مویی و نه نورونها.»
سیناپسها بهعنوان نقاط ارتباطی میان سلولها عمل میکنند. اگر این اتصالات تحلیل بروند، حتی در صورتی که سلولهای مویی سالم و دستنخورده باقی مانده باشند، ممکن است شنوایی افت کند.
در مطالعهای در سال ۲۰۲۴، کورفاس و همکارانش نشان دادند که تغییر تعداد سیناپسها میتواند مستقیماً بر چگونگی پردازش صدا توسط حیوانات تأثیر بگذارد، حتی زمانی که معیارهای استاندارد شنوایی بدون تغییر باقی بمانند.
پژوهشگران نشان دادهاند که ترمیم اتصالات میتواند عملکرد شنوایی را در موشهایی که بر اثر پیری و قرارگیری در معرض سر و صدا آسیب دیدهاند، بهبود ببخشد.
کورفاس بازسازی سیناپس را بهعنوان «میوههای شاخههای میانی» توصیف میکند و استدلال میکند که تعمیر مدارهای موجود ممکن است سادهتر از بازسازی یک سلول حسی کاملاً جدید باشد.
این ایده نشاندهنده تغییر گستردهتری در تحقیقات شنوایی است. دانشمندان بهجای جستجوی یک درمان واحد، بهطور فزایندهای کمشنوایی را بهعنوان مجموعهای از مشکلات بیولوژیکی که نیاز به راهحلهای مختلف دارند، میبینند.
منبع
.https://www.nationalgeographic.com/health/article/hearing-loss-hair-cell-regeneration-research